二氢杨梅素(Dihydromyricetin，DHM)作为一种黄酮类化合物，分子结构中含有多个酚羟基[图 1(a)]，具有抗氧化[1]、抗炎[2]、保肝[3]、抗肿瘤[4]等多种药理活性。由于DHM分子间氢键作用强，导致其在水中的溶解度极低(通常在微克/毫克级别)[5]，导致此类药物无法在胃肠道内容物中充分溶解，难以被人体有效吸收[6]。因此，DHM也被划入生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical Classification System，BCS)Ⅳ类药物。当前，如何有效改善DHM的溶解性，已成为推动其向临床应用转化的关键科学问题。
|
| 图 1 DHM (a)、RH (b)和VA (c)的化学结构式 Fig.1 Chemical structural formulas of dihydromyricetin (a), rhein (b) and vanillic acid (c) |
药物共晶技术作为一种新兴的晶体工程手段，为突破DHM成药性的瓶颈提供了极具前景的技术路径。药物共晶系指药物活性成分与共晶形成剂通过氢键或其他非共价键结合而形成的固态晶体[7-10]。药物共晶能够有效优化药物本身的理化性能及特性[11-12]，如提高溶解度[13-15]、增强生物利用度[16-18]等，已成为当前药物研发领域的热门研究内容。近年来，利用共晶技术改善DHM理化性质的研究已取得一些进展。例如，Liu等[19]通过浆料法成功制备了一种新型DHM共晶，该药物共晶改善了母体药物的溶解度，为多种药物的同步持续释放提供了依据；Li等[20]基于DHM与生物碱，得到了溶解度、非吸湿性改善的新型药物共晶，且其生物活性得到了协同增效。
大黄酸(RH)具有刚性的蒽醌骨架，并且具有一个羧基和多个羟基结构[图 1(b)]，其强氢键网络易与DHM形成稳定的药物共晶。香草酸(VA)羧基结构可作为强氢键的供体/受体，其中酚羟基也可以作为氢键的供体，且VA分子量较小、结构相对简单[图 1(c)]，更容易与不同药物形成药物共晶。因此，本研究选择RH和VA这两种酚酸作为共晶形成剂，旨在通过合成具有优异综合性能的新型药物共晶，进一步深化对药物共晶构效关系的理解，以期为DHM及其他难溶性黄酮类化合物的高效开发利用提供理论参考。
1 材料与方法 1.1 材料DHM(纯度98%，上海麦克林生化科技股份有限公司)；RH(纯度98%)、VA(纯度98%)均购自阿拉丁试剂(上海)有限公司；溴化钾(光谱级，天津市光复科技发展有限公司)；二甲基亚砜-d6(DMSO-d6，纯度99.9%，美国剑桥同位素实验室股份有限公司)；乙醇(纯度99.7%)、甲醇(纯度99.9%)与乙腈(纯度99%)均购自广东光华科技股份有限公司。
1.2 仪器SQP电子天平[赛多利斯科学仪器(北京)有限公司]；DF-101S集热恒温加热式搅拌器(上海力辰邦西仪器科技有限公司)；JP-040超声波清洗机(深圳市洁盟清洗设备有限公司)；Mini Flex 600射线衍射仪、STA449F5同步热分析仪(日本理学株式会社)；傅里叶红外光谱仪(美国PerkinElmer公司)；Llantrisant Bruker 600 MHz核磁共振波谱仪(德国布鲁克公司)；高效液相色谱仪[岛津仪器(苏州)有限公司]。
1.3 方法 1.3.1 药物共晶制备精密称取0.5 mmol DHM和1 mmol RH置于100 mL圆底烧瓶中，随后加入30 mL乙醇，50 ℃搅拌加热3 h，过滤。取滤液置于培养皿中，40 ℃烘箱干燥12 h，取出研磨成均匀粉末，即得DHM-RH共晶。
精密称取0.5 mmol DHM和0.5 mmol VA放入研钵中，加入1 mL甲醇乙腈混合液(V甲醇∶V乙腈=1∶1)充分研磨至溶剂挥发，转移粉末至100 mL圆底烧瓶中，加入30 mL甲醇乙腈混合液(V甲醇∶V乙腈=1∶1)，60 ℃搅拌加热回流2 h，使两组分充分溶解。回流完毕后，取溶液置于培养皿中，挥发干燥，即得DHM-VA共晶。
1.3.2 粉末X射线衍射(PXRD)测试分别称取3—5 mg的DHM、RH、VA、DHM-RH共晶、DHM-VA共晶，同时设置DHM/RH混合物、DHM/VA混合物做对照，干燥后用研钵研磨成均匀粉末，再置于Mini Flex 600射线衍射仪的单晶硅样品台上测试，扫描角度范围为3°—40°，扫描速度为10°/min。
1.3.3 傅里叶变换红外光谱(FT-IR)测试采用溴化钾压片法制样，分别称取1 mg的DHM、RH、VA、DHM-RH共晶、DHM-VA共晶，分别与100 mg经干燥处理的溴化钾粉末充分研磨混合，在8—10 MPa压力下压制成片，放置于傅里叶红外光谱仪，在4 000—450 cm-1进行测试，扫描32次。
1.3.4 热分析测试运用STA449F5同步热分析仪进行差示扫描量热(DSC)及热重(TG)分析。分别称取2—5 mg的DHM、RH、VA、DHM-RH共晶、DHM-VA共晶置于氧化铝坩埚中，并以10 ℃/min的速度逐步升高温度，升温过程中使用高纯氮气(N2)作为吹扫气，并设置两条独立流路：流路1流速为5 mL/min，流路2流速为20 mL/min，测试的温度范围设定为30—800 ℃。
1.3.5 核磁共振氢谱(1H-NMR)测试分别称取3—10 mg的DHM-RH共晶、DHM-VA共晶置于专用的核磁管中。随后，加入0.6 mL的DMSO-d6，确保样品完全溶解。随后，使用Llantrisant Bruker 600 MHz核磁共振波谱仪对样品进行1H-NMR测试。主要测试参数：温度为298 K，弛豫延迟时间为2 s，扫描16次。
1.3.6 体外溶出度测定分别量取20 mL pH值为1.2、6.8的缓冲溶液，37 ℃下预热0.5 h后，加入过量DHM、DHM-RH共晶、DHM-VA共晶，37 ℃下以100 r/min的速度搅拌，分别于5、10、15、30、45、60、120、240 min取1 mL的样品溶液，并补加1 mL空白溶液，随后用0.45 μm微孔滤膜过滤器过滤，用高效液相色谱法测定其含量，每份样品重复3次。液相色谱条件：色谱柱为AcclaimTM 120 C18柱(5 μm, 4.6 mm×250 mm)，流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液(V甲醇∶V0.1%甲酸水溶液=40∶60)，波长为290 nm，柱温30 ℃，进样量5 μL。
1.3.7 数据处理通过Jade 9.0软件比对分析PXRD数据，并采用Origin 2021b软件进行制图。通过Origin 2021b软件对FT-IR、DSC、TG等数据进行分析与制图。通过MastReNova 14软件对1H-NMR数据进行分析与制图。
2 结果与分析 2.1 PXRD分析DHM在7.86°、11.04°、14.13°、15.91°、18.69°、26.05°、26.85°处有特征峰；RH在9.81°、10.73°、14.18°、17.55°、19.17°、20.47°、21.76°、23.04°、27.50°、31.45°处有特征峰；DHM/RH混合物在7.91°、9.81°、10.73°、11.02°、15.91°、17.52°、19.19°、21.79°、22.97°、26.01°、27.50°、31.45°、33.41°有特征峰；DHM-RH共晶在9.81°、10.14°、10.74°、11.82°、16.65°、18.93°、20.55°、21.74°、24.02°、25.16°、25.89°、27.50°等处有新的特征峰[图 2(a)]。
|
| 图 2 DHM-RH共晶(a)、DHM-VA共晶(b)的PXRD图谱 Fig.2 PXRD spetra of DHM-RH cocrystal (a) and DHM-VA cocrystal (b) |
VA在9.13°、12.63°、16.31°、16.97°、21.69°、25.63°处有特征峰；DHM/VA混合物在7.81°、9.15°、11.04°、12.66°、15.95°、16.35°、17.01°、18.62°、21.71°、24.04°、25.63°、26.93°处有特征峰；DHM-VA共晶在5.82°、10.14°、12.16°、14.52°、23.37°等处有新的特征峰[图 2(b)]。
2.2 FT-IR分析DHM-RH共晶的FT-IR结果如图 3(a)所示。DHM-RH共晶：在3 221、3 060、2 853、1 691、1 631 cm-1处的特征峰分别归属于-OH伸缩振动、不饱和C-H键伸缩振动、C-H键伸缩振动、-C=O伸缩振动、邻位-OH变形振动；1 606、1 571、1 475、1 452 cm-1处的特征峰均归属于苯环的骨架振动，结合指纹区中850、752 cm-1 处苯环取代峰的出现，说明了DHM中苯环的存在。DHM：在3 200—3 500 cm-1处的特征峰为-OH伸缩振动；在2 900 cm-1附近的特征峰为C-H键伸缩振动；在1 640—1 600 cm-1处的特征峰为邻位-OH变形振动；在1 600、1 500、1 450 cm-1附近的特征峰均为苯环的骨架振动。RH：在3 062、1 696、1 638 cm-1处的特征峰分别归属于-OH伸缩振动、-C=O伸缩振动、蒽醌骨架的-C=O振动。
|
| 图 3 DHM-RH共晶(a)、DHM-VA共晶(b)的FT-IR图谱 Fig.3 FT-IR spectra of DHM-RH cocrystal (a) and DHM-VA cocrystal (b) |
DHM-VA共晶的FT-IR结果如图 3(b)所示。DHM-VA共晶：在3 482、2 885 cm-1处的特征峰分别归属于-OH伸缩振动、C-H键伸缩振动，在1 658、1 602 cm-1 处的特征峰均归属于邻位-OH变形振动，在1 566、1 503 cm-1的特征峰均归属于苯环的骨架振动。VA：在3 185 cm-1 处的宽峰归属于-OH伸缩振动，在1 694 cm-1处的强峰归属于-C=O伸缩振动峰。结合指纹区中831、746 cm-1处的苯环取代峰，证明DHM和VA中苯环的存在。
2.3 热分析DHM-RH共晶的TG曲线如图 4(a)所示。随着温度的升高，共晶表现出两种失重状态：第一阶段失重率为3.7%，在76.5 ℃失重速率达到最大，该阶段可能为共晶中游离水的失重；第二阶段失重率为41.4%，在341.7 ℃失重速率达到最大，主要为共晶质量的失重，可以看出共晶失重阶段并无其他分界线，这表明在反应中形成了新的共晶。DHM-RH共晶的DSC曲线如图 4(b)所示。在256.8 ℃出现明显放热峰，对应DHM的熔点；在289.4 ℃出现放热峰，对应RH的熔点；在334.1 ℃出现放热峰，对应DHM-RH的熔点，共晶的熔点峰与原料的熔点峰不同，说明可能形成了共晶。
|
| 图 4 DHM-RH共晶的TG曲线(a)和DSC曲线(b) Fig.4 TG curve (a) and DSC curve (b) of DHM-RH cocrystal |
DHM-VA共晶的TG曲线如图 5(a)所示。DHM-VA共晶在前期轻微失重，在210—273 ℃产生较大的失重，后续随温度升高失重速率较缓，最终样品基本挥发殆尽。DHM-VA共晶的DSC曲线如图 5(b)所示。在251.2 ℃处有吸热峰，对应DHM熔点；在214.1 ℃处有明显的吸热峰，对应VA熔点；DHM-VA共晶在201.2 ℃发生了初始相变化，形成了新的吸热峰，即其熔点为201.2 ℃。共晶的吸热峰不同于DHM和VA，并且DHM-VA共晶的熔点低于单组分熔点，这是共晶形成的低共熔现象，也表明可能形成了DHM-VA共晶。
|
| 图 5 DHM-VA共晶的TG曲线(a)和DSC曲线(b) Fig.5 TG curve (a) and DSC curve (b) of DHM-VA cocrystal |
2.4 1H-NMR解析
DHM-RH共晶的1H-NMR图谱如图 6(a)所示。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ：11.91 (2H, s, 1-OH, 8-OH), 8.15 (1H, d, J=1.6 Hz, H-2), 7.87—7.82 (1H, m, H-6), 7.78 (1H, d, J=1.6 Hz, H-4), 7.75 (1H, dd, J=7.4, 1.0 Hz, H-7), 7.42 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz, H-5)，归属为RH的特征峰。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ：11.89 (1H, s, 5-OH), 10.81 (1H, s, 7-OH), 8.90 (2H, s, 3′-OH, 5′-OH), 8.21 (1H, s, 4′-OH), 6.39 (s, 2H, H-2′, H-6′), 5.89 (1H, d, J=2.1 Hz, H-6), 5.85 (1H, d, J=2.1 Hz, H-8), 4.89 (1H, d, J=10.9 Hz, H-3), 4.41 (1H, d, J=10.9 Hz, H-2)，归属为DHM的特征峰。同时，以DHM H-4(δ=7.78 ppm，1H)特征峰的积分面积(1.00)为参照，RH特征单峰H-3(δ=4.89 ppm，1H)的积分面积为0.49。
|
| 图 6 DHM-RH共晶(a)、DHM-VA(b)共晶的1H-NMR图谱 Fig.6 1H-NMR spectra of DHM-RH cocrystal (a) and DHM-VA cocrystal (b) |
DHM-VA共晶的1H-NMR图谱如图 6(b)所示。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ：12.99 (1H, s, 5-OH), 11.89 (1H, s, 7-OH), 10.81 (1H, s, 4′-OH), 8.91 (2H, s, 3′-OH, 5′-OH), 6.39 (2H, s, H-2′, H-6′), 5.90 (1H, d, J=2.1 Hz, H-8), 5.85 (1H, d, J=2.1 Hz, H-6), 4.90 (1H, d, J=10.8 Hz, H-2), 4.41 (1H, d, J=10.8, H-3)，归属为DHM特征峰。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ：9.83 (1H, s, 4-OH), 7.43 (1H, dd, J=7.9, 2.0, H-6), 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz, H-2), 6.83 (1H, d, J=7.9 Hz, H-5), 3.80 (3H, s, 3-OCH3)，归属为VA特征峰。同时，以DHM的7-OH(δ=11.89 ppm，1H)特征峰积分面积(1.17)为参照，VA的H-5质子特征峰(δ=6.83 ppm，1H)的积分面积为1.34。
2.5 体外溶出度分析DHM-RH共晶、DHM-VA共晶的溶出曲线如图 7所示。两种药物共晶在pH值=1.2盐酸缓冲溶液中的溶出曲线表现出明显的“弹簧—伞降”效应，与单一的DMH相比曲线趋势明显不同。两种药物共晶在不同pH值的缓冲溶液中均表现出优良的协同溶出效应，主要是由于RH的羧基和VA的羧基、酚羟基与DMH的酚羟基之间形成了氢键网络，影响了药物活性成分与溶出介质之间的分子相互作用，从而提高了药物共晶的溶出速率。与DMH相比，在pH值=1.2盐酸缓冲溶液中，DHM-RH共晶、DHM-VA共晶的最大溶出速率分别是DHM的2.30、2.00倍[图 7(a)]；在pH值=6.8磷酸盐缓冲溶液中，DHM-RH共晶、DHM-VA共晶的最大溶出速率分别是DHM的1.57、1.40倍[图 7(b)]。
|
| 图 7 DHM-RH共晶、DHM-VA共晶在不同缓冲溶液中的溶出度 Fig.7 Dissolution rates of DHM-RH cocrystal and DHM-VA cocrystal in different buffer solutions |
3 讨论
由PXRD结果可知，DHM-RH共晶在9.81°、10.14°、11.82°、24.02°等处有新的特征峰形成，DHM-VA共晶在5.82°、10.14°、12.16°、14.52°、23.37°等处有新的特征峰形成，这可能分别对应着共晶的特征峰。在FT-IR数据中，相对于DHM、RH，DHM-RH共晶的-OH峰进一步加宽，表明形成了更强的氢键网络，醇羟基发生多个分裂。更重要的是，RH的-C=O伸缩振动峰从1 696 cm-1显著红移至1 691 cm-1，同时，其-OH伸缩振动宽峰的形状也发生了改变，说明RH中-C=O和-OH与DHM中酚羟基之间形成新的、更强的分子间氢键，从而破坏了RH的原有结构，这为DHM-RH共晶的成功形成提供了关键的光谱证据。DHM-VA共晶的醇羟基中变形振动峰发生多个分裂，-OH伸缩振动从3 500 cm-1显著红移至3 482 cm-1处。最为关键的是，DHM-VA共晶中VA的-C=O伸缩振动峰从1 694 cm-1红移至1 658 cm-1，且峰形发生变化。这些变化不是简单物理混合DHM/VA能解释的，合理推测DHM中酚羟基与VA的-C=O之间形成了氢键，这也是共晶成功形成的重要证据，此外，在指纹区1 238 cm-1附近观察到新特征峰的出现，进一步佐证了新的超分子合成子的产生，说明形成了DHM-VA其晶。热分析中的熔点变化也在一定程度上说明了DHM-RH共晶、DHM-VA共晶与DHM不同。
通过1H-NMR解析可知，DHM与RH特征单峰的积分面积比为1∶2，也在一定程度上说明DHM-RH共晶的化学计量比为1∶2。RH的羧基质子信号从11.89 ppm移动至11.91 ppm。同时，DHM的酚羟基质子整体向低场移动，化学位移范围扩展至8.21—8.90 ppm。与前人研究中的DHM[21]和RH[22]1H-NMR数据相比，DHM-RH共晶的1H-NMR谱图发生了显著变化。此外，DHM芳香质子H-6′和H-2′向低场移动了约0.1 ppm。这些变化说明，在DMSO-d6中，RH的羧基作为氢键受体，与DHM的酚羟基(氢键给体)之间形成了强氢键。该结果与FT-IR分析中观察到的-C=O伸缩振动红移结论相互印证，共同为DHM-RH共晶中特定超分子合成子的形成提供了确凿的光谱证据。DHM与VA特征单峰的积分面积比为1∶1，也在一定程度上说明成功制得了化学计量比为1∶1的DHM-VA共晶。与前人研究中的VA[23]1H-NMR数据相比，DHM-VA共晶的1H-NMR谱图也发生了显著变化，DHM的酚羟基质子信号整体向低场移动，形成一个更宽的包络峰，中心位移至约10.81 ppm。同时，VA的羧基质子信号也发生了移动。此外，DHM芳香环上的部分质子(如H-6′和H-2′)也出现了约0.1 ppm的微小低场位移。这些变化说明，在DMSO-d6中，DHM的酚羟基与VA的羧基之间形成了强氢键，构成了特定的超分子合成子。该结果与FT-IR和PXRD的结论相互印证，共同证明了DHM-VA共晶的成功制备。综上，DHM与RH、VA之间通过O-H…O=C强氢键作用，驱动分子进行有序且紧密的组装，形成了全新的晶体堆积模式。这导致了衍射图谱的完全改变以及热力学行为的显著变化。这种由氢键网络重构带来的更开放的晶体结构，是共晶溶解性能提升的根本原因，从而解释了DHM-RH共晶、DHM-VA共晶的溶解度相较于DHM为何显著提升，这与Wang等[24]报道的DHM共晶在溶解度改善方面趋势一致。
本研究创新性地选用兼具药用价值的酚酸类配体(即RH和VA)，其-COOH能与DHM分子中丰富的-OH和-C=O形成氢键，这是成功构建稳定共晶结构的主要原因[25]。然而，本研究的局限性在于仅有体外实验结果，两种药物共晶的体内吸收和生物利用度提升效果有待药代动力学研究予以证实。后续研究将聚焦于该类共晶的体内药代动力学研究、长期稳定性考察，深入解析共晶结构、体内外性能构效关系，以期为推动DHM在功能性食品、药品领域中的实际应用奠定基础。
4 结论本研究基于冷却结晶、溶剂挥发技术，成功合成了两种DHM-酚酸共晶：DHM-RH共晶、DHM-VA共晶。在pH值=1.2盐酸缓冲溶液中，DHM-RH共晶、DHM-VA共晶的最大溶出速率分别是DHM的2.30、2.00倍；在pH值=6.8磷酸盐缓冲溶液中，DHM-RH共晶、DHM-VA共晶的最大溶出速率分别是DHM的1.57、1.40倍，显著提升了DHM的溶出性能。本研究的共晶合成策略可为DHM等天然活性成分的高值化利用提供新路径。
| [1] |
DU B S, WANG S, ZHU S, et al. Antioxidant activities of dihydromyricetin derivatives with different acyl donor chain lengths synthetized by lipozyme TL IM[J]. Foods, 2023, 12(10): 1986. DOI:10.3390/foods12101986 |
| [2] |
ZHOU H Y, GAO S Q, GONG Y S, et al. Anti-HSV-1 effect of dihydromyricetin from Ampelopsis grossedentata via the TLR9-dependent anti-inflammatory pathway[J]. Journal of Global Antimicrobial Resistance, 2020, 23: 370-376. DOI:10.1016/j.jgar.2020.10.003 |
| [3] |
LUO Q H, QIU J, CHEN M X, et al. Vine tea (Ampelopsis grossedentata) ameliorates chronic alcohol-induced hepatic steatosis, oxidative stress, and inflammation via YTHDF2/PGC-1α/SIRT3 axis[J]. Food Research International, 2025, 209: 116321. DOI:10.1016/j.foodres.2025.116321 |
| [4] |
XU Q X, LI Z, JIANG Z R, et al. Abstract 2963:dihydromyricetin is a senomorphic agent to promote therapeutic outcome of age-related conditions including cancer and Alzheimer's disease[J]. Cancer Research, 2024, 84(6_Supplement): 2963. DOI:10.1158/1538-7445.AM2024-2963 |
| [5] |
MOLAVEISI M, LI L, YU J, et al. Nanocochleates as novel delivery vehicles for enhancement of water solubility, stability and controlled release of dihydromyricetin in gastrointestinal tract[J]. Food Research International, 2024, 197: 115174. DOI:10.1016/j.foodres.2024.115174 |
| [6] |
HOU G Q, XU C F, CHENG K X, et al. Metabolic mechanisms of dihydromyricetin and strategies for enhancing its bioavailability: a recent review[J]. Food Chemistry, 2025, 485: 144470. DOI:10.1016/j.foodchem.2025.144470 |
| [7] |
TILBORG A, NORBERG B, WOUTERS J. Pharmaceutical salts and cocrystals involving amino acids: a brief structural overview of the state-of-art[J]. European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 74: 411-426. DOI:10.1016/j.ejmech.2013.11.045 |
| [8] |
CHEN A M, ELLISON M E, PERESYPKIN A, et al. Development of a pharmaceutical cocrystal of a monophosphate salt with phosphoric acid[J]. Chem Commun, 2007(4): 419-421. DOI:10.1039/B612353H |
| [9] |
GUPTA D, MAK A T C, LAKERVELD R. Intensified solid-state transformation during anti-solvent cocrystallization in flow[J]. Chemical Engineering and Processing - Process Intensification, 2025, 208: 110108. DOI:10.1016/j.cep.2024.110108 |
| [10] |
ZHANG X M, HUANG Y J, LI J L, et al. Dissolution and pharmacokinetic studies of paracetamol-4, 4'-bipyridine cocrystals obtained using four methods[J]. Crystals, 2025, 15(1): 70. DOI:10.3390/cryst15010070 |
| [11] |
MEI H R, WANG N, WU D, et al. Novel pharmaceutical cocrystals of tegafur: synthesis, performance, and theoretical studies[J]. Pharmaceutical Research, 2024, 41(3): 577-593. DOI:10.1007/s11095-024-03668-4 |
| [12] |
BU F Z, YU Y M, ZHANG M, et al. Directed self-assembly with gallic acid provides first phenolic acid cocrystals for the antiviral drug acyclovir toward increasing pharmaceutical features and synergy: a theoretical and experimental integration research[J]. Crystal Growth & Design, 2023, 23(8): 5868-5882. |
| [13] |
PINDELSKA E, SARNA A, DUSZCZYK M, et al. Enhancing febuxostat solubility through cocrystal formation: role of substrate selection and amide coformers[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(7): 3004. DOI:10.3390/ijms26073004 |
| [14] |
KENGUVA G, REKHA ROUT S, SHAIKH T R, et al. Exploring novel cocrystals of milrinone: a cardioprotective drug combined with nutraceuticals and an NSAID[J]. CrystEngComm, 2025, 27(2): 138-145. DOI:10.1039/D4CE00990H |
| [15] |
ALVANI A, SHAYANFAR A, KAVIANI R. Cocrystals of antibiotics: enhancing antimicrobial efficacy through crystal engineering[J]. Chemical Papers, 2025, 79(5): 2679-2694. DOI:10.1007/s11696-025-03938-4 |
| [16] |
SUN Z H, YANG Z, ZHANG Y, et al. Synthesis, characterization, solubility and photostability enhancement of felodipine co-crystals featuring a novel single-crystal structure[J]. Journal of Molecular Structure, 2025, 1332: 141678. |
| [17] |
WANG J X, WU C H, ZHANG M L, et al. Seven new irbesartan salts: significantly improved dissolution, excellent hygrothermal stability, and characteristic supramolecular synthons[J]. Crystals, 2025, 15(4): 342. DOI:10.3390/cryst15040342 |
| [18] |
HUANG L H, YANG T T, JIA Y R, et al. Preparation of IBU-NTM cocrystals via HME and their exploitation in FDM-3D printing for advanced pharmaceutical applications[J]. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2025, 108: 106917. DOI:10.1016/j.jddst.2025.106917 |
| [19] |
LIU L, LI Y G, ZHANG M, et al. A drug-drug cocrystal of dihydromyricetin and pentoxifylline[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 111(1): 82-87. DOI:10.1016/j.xphs.2021.06.021 |
| [20] |
LI P Z, RAMAIAH T, ZHANG M, et al. Two cocrystals of berberine chloride with myricetin and dihydromyricetin: crystal structures, characterization, and antitumor activities[J]. Crystal Growth & Design, 2020, 20(1): 157-166. |
| [21] |
CHATURVEDULA V S P, RUO H. Isolation and NMR spectral studies of dihydromyricetin[J]. Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry, 2013, 2: 113-115. |
| [22] |
向晖, 潘晓丽, 谭玉柱, 等. 大黄酸金属配合物的抑菌活性研究[J]. 中药与临床, 2014, 5(4): 19-22. |
| [23] |
CHRISTOPHORIDOU S, DAIS P. Detection and quantification of phenolic compounds in olive oil by high resolution 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy[J]. Analytica Chimica Acta, 2009, 633(2): 283-292. DOI:10.1016/j.aca.2008.11.048 |
| [24] |
WANG C G, TONG Q, HOU X L, et al. Enhancing bioavailability of dihydromyricetin through inhibiting precipitation of soluble cocrystals by a crystallization inhibitor[J]. Crystal Growth & Design, 2016, 16(9): 5030-5039. |
| [25] |
SINGH M, BARUA H, SAINAGA J V G S, et al. Cocrystals by design: a rational coformer selection approach for tackling the API problems[J]. Pharmaceutics, 2023, 15(4): 1161. |