2. 广西中医药大学，广西中药药效研究重点实验室，广西南宁 530200;
3. 广西中医药大学附属瑞康医院，广西南宁 530011
2. Guangxi Key Laboratory of Efficacy Study on Chinese Materia Medica, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi, 530200, China;
3. Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning, Guangxi, 530011, China
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种常见的自身免疫性疾病，以对称性多关节炎为主要临床表现，可侵蚀软骨和骨组织，造成关节破坏[1]，全球发病率为0.5%-1.0%，每年全世界约有1.5亿患者发病[2]。在我国，RA患者的年龄段多处于30-50岁，女性的发病率高于男性[3]。RA的发病机制复杂，涉及细胞、细胞因子、信号通路等多个层面[4-5]。研究发现，炎症细胞因子[如白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等]与RA的发病机制密切相关，它们通过刺激骨骼和软骨的炎症及退化过程，导致风湿病患者关节损伤和畸形[6-7]。其中，TNF-α可促进炎性反应持续发生，并直接破坏软骨与骨组织[8]。目前RA的临床治疗主要依赖非甾体抗炎药、糖皮质激素、靶向药和生物制剂等药物[9]，但长期使用这些药物会引发严重副作用。因此，寻找低毒、安全且有效的RA治疗方法刻不容缓[10-11]。近年来中药在RA治疗中占据着举足轻重的地位[12]。
瑶族经典用药“十八钻”之一黄红钻为木樨科(Oleaceae)植物厚叶素馨(Jasminum pentaneurum)的全株，别名青竹藤、胆草、铜钗风。黄红钻味辛、甘、苦，性平，具有祛风通络、健脾消肿、止咳化痰、补肾益肺等功效，其根、茎在传统医学中常用于改善风湿痹痛、胃痛、产后腹痛、虚弱浮肿等症状[13]。在广西来宾市金秀瑶族自治县，黄红钻在RA治疗中具有广泛的临床应用，但现代药学研究相对较少[14]，其药效物质基础尚未明确。前期本课题组开展了黄红钻化学成分的分离与分析[15-18]，鉴定出24个裂环环烯醚萜苷类成分，该类化合物为黄红钻药材的特征成分，且为瑶药“十八钻”中首次报道的化合物类型；同时，还对黄红钻的安全性进行了评价，为其合理用药提供了依据。
本研究采用牛Ⅱ型胶原建立胶原诱导性关节炎(Collagen-Induced Arthritis，CIA)大鼠模型，观察实验过程中CIA大鼠体质量、足肿胀度、关节炎指数评分的变化，分析药物干预后CIA大鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的表达水平与踝关节病理形态的变化，探讨黄红钻对CIA大鼠的治疗效果，为黄红钻质量标志物筛选及药效基础研究提供理论依据。
1 材料与方法 1.1 材料 1.1.1 实验动物SPF级SD雄性大鼠60只，每只体质量为220-250 g，由湖南斯莱克景达实验动物有限公司提供，许可证号为SCXK(湘)2019-0004，饲养于广西中医药大学SPF级动物实验室，伦理编号为DW20211216-208。
1.1.2 药材与试剂黄红钻药材采自广西来宾市金秀瑶族自治县，经广西中医药大学韦松基教授鉴定为木樨科植物厚叶素馨(Jasminum pentaneurum)的全株，标本存放于广西中医药大学广西中药药效研究重点实验室。雷公藤多苷片(批号：20210901)购自远大医药黄石飞云制药有限公司，TNF-α ELISA试剂盒(货号：ZC-37624)、IL-6 ELISA试剂盒(货号：ZC-36404)、IL-1β ELISA试剂盒(货号：ZC-36391)均购于上海茁彩生物科技有限公司，4%多聚甲醛固定液购自北京兰杰柯科技有限公司，15% 乙二胺四乙酸(EDTA)脱钙液(批号：YE0105)购自合肥博美生物科技有限责任公司，苏木素染液(批号：CR2109146)、伊红染液(批号：CR2011064)均购自武汉赛维尔生物科技有限公司。
1.1.3 仪器与设备电子天平(JCS-11001C，上海然浩电子有限公司)，碳纤维游标卡尺(SL01-1，德清盛泰芯电子科技有限公司)，电子调温电热套(DZTW，北京市永光明医疗仪器有限公司)，第三代高速组织研磨器[OSE-Y30，天根生化科技(北京)有限公司]，台式高速离心机[Sorval ST 16R，赛默飞世尔科技(中国)有限公司]，高通量酶标仪筛选系统[SpectraMAX Plus384，美谷分子仪器(上海)有限公司]，恒温水浴锅(DZKW-4，北京中兴伟业仪器有限公司)。
1.2 方法 1.2.1 黄红钻水提物制备取适量黄红钻干燥药材于提取罐中，按料液比1∶10(g/mL)加入蒸馏水浸泡30 min，以提高提取效率，冷凝回流提取2 h，过滤，滤渣按料液比1∶8(g/mL)加入蒸馏水冷凝回流提取1.5 h，再次过滤，滤液合并浓缩至一定浓度，在4 ℃冰箱中密封保存备用[19]。
1.2.2 CIA大鼠模型建立随机挑选9只大鼠作为空白组进行常规饲养，其余大鼠用于造模。将等体积的牛Ⅱ型胶原溶液(CⅡ)与弗氏完全佐剂(CFA)置于冰上，使用高速组织研磨器充分打匀乳化，取一滴乳剂滴于水中，若30 min内乳剂在水面保持球状漂浮且不散开，说明乳化完全[20]，以此作为造模剂充分乳化的判断标准。分别于造模大鼠背部脊柱两侧和尾根部皮内注射胶原乳剂0.1 mL，每只大鼠注射0.3 mL。首次免疫第8天后进行加强免疫，于大鼠右后侧爪心皮下注射胶原乳剂0.1 mL[21]。
1.2.3 分组与给药造模两周后，挑选造模成功(关节炎指数≥3)[22]的大鼠，根据炎症指数的分级随机分为5组，即模型组、阳性药物组及黄红钻水提物低、中、高剂量组，每组9只。黄红钻水提物低、中、高剂量组分别按2.7、5.4、10.8 g/kg的剂量灌胃(黄红钻临床用量为30 g，按成人体质量70 kg，换算系数6.3进行换算，黄红钻低剂量组等效于人体临床剂量)，阳性对照组灌胃雷公藤多苷片水溶液9.45 mg/kg，模型组和空白组灌胃等体积的无菌水，每次灌胃容量按1 mL/100 g体质量给予[23]。于实验的第15天开始给药，每日1次，共21 d。
1.2.4 大鼠足肿胀度和关节炎指数评分从实验第1天开始记录，每隔7 d用碳纤维游标卡尺测量大鼠的原发足右后爪心厚度，每只大鼠平行测量3次，取平均值，用于评定足肿胀度，足肿胀度=(造模后的脚掌厚度-造模前的脚掌厚度)/造模前的脚掌厚度。此外，对大鼠的关节炎指数进行评分[24]，评分标准见表 1。
| 评分 Score |
症状 Symptom |
| 0 | Normal |
| 1 | Red spots and slight swelling appear at the ankle joint |
| 2 | Erythema and slight swelling appear from ankle joint to toe joint |
| 3 | Erythema and moderate swelling appear from ankle joint to toe joint |
| 4 | Erythema and severe swelling appear from ankle joint to toe joint |
1.2.5 大鼠踝关节组织病理学检测
将SD大鼠用戊巴比妥钠麻醉后，腹主动脉取血，剔去踝关节的皮肉，用4%多聚甲醛固定液将处理好的踝关节固定2 d，而后换入新的固定液进一步固定3 d，检查踝关节固定状态是否良好。检查完毕后，将踝关节放入15% EDTA脱钙液中脱钙，脱钙效果每3 d观察1次，至脱钙完成为止，再进行包埋、切片以及HE染色操作，观察大鼠踝关节病变情况。
1.2.6 大鼠血清指标检测大鼠血清采集后静置2 h，低温3 000-3 500 r/min离心15 min，取上清液分装于1.5 mL离心管中，于-20 ℃保存备用。按照ELISA法进行检测，先向96孔微孔板中加入标准品或样本，接着加入辣根过氧化物酶标记的抗体，用洗涤剂洗净未结合的抗体，加入四甲基联苯胺(TMB)底物显色。TMB会在过氧化物酶的作用下转化成蓝色，经过酸的作用变成黄色。最终所得颜色的深浅和样品浓度呈正相关。试剂盒测试完毕，立即用高通量酶标仪筛选系统在450 nm波长下测定吸光度(OD值)，计算样品浓度。
1.2.7 统计方法本实验所得数据均以均值±标准差表示，使用SPSS 20.0软件进行统计分析，采用单因素方差分析进行数据处理，P < 0.05认为差异有统计学意义。
2 结果与分析 2.1 黄红钻水提物对CIA大鼠原发足踝关节肿胀及体质量的影响与空白组相比，模型组大鼠的踝关节肿胀明显，关节变形且活动严重受限，部分大鼠行走时出现拖行后肢的情况。给予21 d药物干预治疗后，与模型组大鼠相比，阳性药物组及黄红钻水提物低、中、高剂量组大鼠的踝关节肿胀程度明显减轻，关节活动基本不受限，行走趋于正常(图 1)。实验结束后各组大鼠体质量均无显著性差异(P>0.05)，表明黄红钻对CIA大鼠体质量无影响(表 2)。
|
| 图 1 黄红钻水提物对CIA大鼠原发足踝关节肿胀的影响 Fig. 1 Effect of water extract of J.pentaneurum on primary ankle joint swelling in CIA rats |
| 组别 Group |
剂量/ (g/kg) Dose/ (g/kg) |
体质量/g Body weight/g |
|||||
| 第1天 Day 1 |
第8天 Day 8 |
第15天 Day 15 |
第22天 Day 22 |
第29天 Day 29 |
第36天 Day 36 |
||
| Blank group | 241.6±4.8 | 276.5±12.4 | 323.1±13.8 | 319.7±18.9 | 327.8±20.6 | 362.1±28.1 | |
| Model group | 238.5±6.6 | 290.1±8.5* | 330.7±18.1 | 325.0±22.7 | 335.7±36.6 | 377.1±32.4 | |
| Positive drug group | 9.45×10-3 | 238.1±7.2 | 284.5±14.6 | 316.2±32.4 | 312.2±27.3 | 333.0±29.6 | 363.0±36.2 |
| Low dose group of J.pentaneurum | 2.7 | 238.6±6.6 | 289.5±14.8* | 326.2±32.0 | 328.1±31.7 | 348.3±35.0 | 377.7±33.0 |
| Medium dose group of J.pentaneurum | 5.4 | 235.2±5.4* | 281.3±8.4 | 318.0±15.8 | 315.7±20.0 | 330.7±29.3 | 364.5±27.5 |
| High dose group of J.pentaneurum | 10.8 | 235.8±7.1 | 278.3±8.0# | 324.4±18.5 | 326.0±27.0 | 340.2±29.3 | 363.3±32.8 |
| Note: *P < 0.05 compared with the blank group; #P < 0.05 compared with the model group. | |||||||
2.2 黄红钻水提物对CIA大鼠足肿胀度的影响
在加强免疫后的第2周，模型组大鼠与空白组相比右后足肿胀度显著上升(P < 0.01)，于第22天后缓慢下降。与模型组相比，药物干预21 d即给药结束后，黄红钻高剂量组和阳性药物组大鼠的右后足肿胀度显著下降(P < 0.05)，黄红钻低、中剂量组的右后足肿胀度有下降趋势，但差异不显著(P>0.05)(表 3)。
| 组别 Group |
剂量/ (g/kg) Dose/ (g/kg) |
足肿胀度/% Paw swelling degree/% |
|||||
| 第8天 Day 8 |
第15天 Day 15 |
第22天 Day 22 |
第29天 Day 29 |
第36天 Day 36 |
|||
| Blank group | 0.04±0.04 | 0.02±0.02 | 0.11±0.09 | 0.05±0.05 | 0.04±0.05 | ||
| Model group | 0.07±0.06 | 0.68±0.43** | 0.89±0.47** | 0.68±0.49** | 0.58±0.38** | ||
| Positive drug group | 9.45×10-3 | 0.04±0.06 | 0.58±0.39 | 0.50±0.36# | 0.38±0.27# | 0.32±0.28# | |
| Low dose group of J.pentaneurum | 2.7 | 0.06±0.06 | 0.63±0.31 | 0.61±0.34 | 0.39±0.23# | 0.37±0.21 | |
| Medium dose group of J.pentaneurum | 5.4 | 0.04±0.04 | 0.53±0.44 | 0.50±0.47# | 0.40±0.38 | 0.36±0.34 | |
| High dose group of J.pentaneurum | 10.8 | 0.05±0.04 | 0.63±0.41 | 0.51±0.35# | 0.37±0.21# | 0.29±0.16# | |
| Note: **P < 0.01 compared with the blank group; #P < 0.05 compared with the model group. | |||||||
2.3 黄红钻水提物对CIA大鼠关节炎指数评分的影响
与空白组相比，模型组大鼠关节炎指数评分显著升高(P < 0.01)。与模型组相比，给药后阳性药物组及黄红钻各剂量组的关节炎指数评分出现下降趋势，其中在第22天阳性药物组和黄红钻低、高剂量组显著下降(P < 0.05)。此外，第29天、第36天各给药组与模型组相比关节炎指数评分无显著差异(P>0.05)，可能是CIA模型有自愈现象，使模型组关节炎指数评分降低(表 4)。
| 组别 Group |
剂量/ (g/kg) Dose/ (g/kg) |
关节炎指数评分 Arthritis index score |
|||
| 第15天 Day 15 |
第22天 Day 22 |
第29天 Day 29 |
第36天 Day 36 |
||
| Blank group | 0.00±0.00 | 0.00±0.00 | 0.00±0.00 | 0.00±0.00 | |
| Model group | 4.33±1.73** | 6.00±2.18** | 4.78±2.59** | 4.00±2.40** | |
| Positive drug group | 9.45×10-3 | 4.00±1.66 | 3.33±2.838# | 3.33±2.78 | 3.22±2.86 |
| Low dose group of J.pentaneurum | 2.7 | 4.33±1.87 | 3.67±2.83# | 3.33±2.92 | 3.22±2.73 |
| Medium dose group of J.pentaneurum | 5.4 | 4.11±1.76 | 4.00±2.60 | 3.67±2.83 | 2.89±2.71 |
| High dose group of J.pentaneurum | 10.8 | 4.00±1.80 | 3.22±2.49# | 2.89±2.42 | 2.33±2.06 |
| Note: **P < 0.01 compared with the blank group; #P < 0.05 compared with the model group. | |||||
2.4 黄红钻水提物对CIA大鼠血清炎症因子水平的影响
与空白组相比，模型组大鼠血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著升高(P < 0.01)。与模型组相比，阳性药物组及黄红钻低、中、高剂量组大鼠血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平均显著下降(P < 0.01，P < 0.05，表 5)。
| 组别 Group |
剂量/ (g/kg) Dose/ (g/kg) |
血清炎症因子水平/(pg/mL) Serum inflammatory cytokine levels/(pg/mL) |
||
| IL-1β | IL-6 | TNF-α | ||
| Blank group | 10.80±3.01 | 48.53±13.45 | 66.77±16.62 | |
| Model group | 16.47±1.94** | 80.12±13.22** | 103.92±7.45** | |
| Positive drug group | 9.45×10-3 | 11.31±3.30## | 53.10±11.47## | 67.33±16.00## |
| Low dose group of J.pentaneurum | 2.7 | 14.45±2.18## | 66.32±10.70# | 88.26±13.55# |
| Medium dose group of J.pentaneurum | 5.4 | 11.88±3.77## | 57.97±16.94## | 72.97±20.90## |
| High dose group of J.pentaneurum | 10.8 | 11.71±1.40## | 54.34±10.87## | 66.55±6.28## |
| Note: **P < 0.01 compared with the blank group; #P < 0.05 and##P < 0.01 compared with the model group. | ||||
2.5 黄红钻水提物对CIA大鼠踝关节病理形态的影响
与空白组相比，模型组大鼠踝关节软骨层和软骨下层骨组织受到重度侵蚀，局部侵蚀至骨皮质和骨小梁，并被大量增生的纤维组织、新生毛细血管和炎性细胞所替代，同时骨组织表面可见破骨细胞数量增多。与模型组相比，阳性药物组及黄红钻低、中、高剂量组大鼠的踝关节组织虽然有不同程度的软骨层和软骨下层骨组织受损，且骨组织表面也见破骨细胞，但是炎症细胞浸润及纤维组织增生情况均有减轻(图 2)。
|
| 图 2 黄红钻水提物对CIA大鼠踝关节病理形态的影响(×400) Fig. 2 Effect of water extract of J.pentaneurum on the pathological morphology of the ankle joint in CIA rats (×400) |
3 讨论
RA是一种复杂的自身免疫性疾病，其发病与多种炎症因子网络失调密切相关，目前临床治疗多采用西药，但常伴副作用，因此从民族药中寻找高效、低毒的治疗方案具有重要意义。黄红钻作为瑶医“十八钻”之一，在民间长期用于缓解风湿痹痛等症状，其现代药效学评价尚未清楚。本研究通过CIA大鼠模型系统探讨黄红钻水提物的抗RA作用，并从炎症因子与关节病理角度初步阐明其作用机制，为后续深入解析其活性成分及分子靶点提供了重要的实验依据和理论支撑。
目前较成熟的RA动物模型有CIA大鼠/小鼠模型、佐剂性关节炎大鼠模型和转基因小鼠模型等，这些模型在临床表现、病理特征和免疫学机制等方面与人类RA有许多相似特征[25]。其中，CIA大鼠模型已成为评价关节炎新治疗方案的有效模型[26-27]。值得注意的是，在实验后期模型组表现出一定的自愈趋势，提示CIA模型在长期药效评价中可能存在炎症自行缓解的局限性，未来研究需通过加强免疫的方式进一步维持稳定的炎症状态，以更准确地评估药物治疗效果。
本研究发现，黄红钻水提物能显著降低CIA大鼠的足肿胀度和关节炎指数评分，其中中、高剂量组效果尤为明显；同时，该水提物能显著抑制血清中IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，这些因子在RA造成的滑膜炎症、软骨降解及骨侵蚀过程中发挥核心调控作用。其中，TNF-α可促进其他炎性介质释放，IL-1β与IL-6则协同参与关节局部免疫细胞的活化与浸润[7-8]。黄红钻水提物对这些因子的调控作用，可能是其减轻关节炎症和病理损伤的重要机制之一。前期本课题组已从黄红钻中分离鉴定出多个裂环环烯醚萜苷类成分[18]，此类化合物在多种药用植物中已被证实具有抗炎、免疫调节等活性[28-30]。因此，笔者推测黄红钻的抗RA作用可能与其所含的裂环环烯醚萜苷类成分有关，该推论仍需通过成分筛选、靶点验证及通路分析等后续实验进一步验证。
瑶医认为，“钻”类药材具有透利关节之效，长期临床实践证实，此类药材在舒筋活络、祛风除湿方面功效显著。例如，大钻(Kadsura coccinea)对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用显著[31]；大血藤(Sargentodoxa cuneata)可显著降低佐剂性关节炎大鼠血清中TNF-α、IL-6的含量，从而减轻局部炎症反应[32]。本研究不仅验证了黄红钻在RA治疗中的药效，也为瑶药“钻”类药材的系统性研究与开发提供了新的实验依据。
综上所述，黄红钻水提物通过抑制炎症因子释放，有效缓解了CIA大鼠的关节炎症及病理损伤，为其临床用于RA治疗提供了重要的实验依据。未来研究应进一步聚焦于其活性成分的分离与鉴定、作用靶点的明确以及相关分子通路的深入解析，以推动该瑶药的现代化开发与制剂优化。
4 结论本研究结果表明，黄红钻水提物可显著改善CIA大鼠的关节肿胀症状，降低关节炎指数评分，并有效抑制血清炎症因子IL-1β、IL-6与TNF-α的表达，减轻踝关节炎症细胞浸润与组织病理损伤。该研究从现代药理学角度证实了黄红钻治疗RA的传统临床功效，为其后续活性成分研究、作用机制深入探索及制剂开发提供了理论支撑。
| [1] |
《中成药治疗优势病种临床应用指南》标准化项目组. 中成药治疗类风湿关节炎临床应用指南(2022年)[J]. 中国中西医结合杂志, 2023, 43(3): 261-273. |
| [2] |
LIANG H Y, PENG B, DONG C, et al. Cationic nanoparticle as an inhibitor of cell-free DNA-induced inflammation[J]. Nature Communications, 2018, 9(1): 4291. DOI:10.1038/s41467-018-06603-5 |
| [3] |
黄丹, 陶丽菊, 杜秀日. 类风湿关节炎的治疗研究进展[J]. 中国现代药物应用, 2022, 16(18): 188-190. |
| [4] |
鲁会田. CCP抗体与RF检测在类风湿关节炎诊断中的作用[J]. 中国实用医刊, 2015, 42(22): 124-125. |
| [5] |
安乐美, 楚天舒, 刘冰, 等. 类风湿关节炎血清CXCL13演变的临床意义[J]. 中国实用医刊, 2018, 45(13): 11-14. |
| [6] |
谢小倩, 王亚乐, 罗沙沙, 等. 类风湿性关节炎发病机制研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘, 2019, 19(71): 109-111. |
| [7] |
罗帅, 李小枫, 黄成, 等. 炎症因子在类风湿关节炎中的研究进展[J]. 中国药理学通报, 2022, 38(3): 330-338. |
| [8] |
陈如平, 王昌兴, 王伟东. 类风湿性关节炎中肿瘤坏死因子α的表达及意义[J]. 医学综述, 2011, 17(5): 647-649. |
| [9] |
张晓攀, 李艳贞, 李珊珊, 等. 类风湿性关节炎治疗药物研究进展[J]. 药物评价研究, 2018, 41(10): 1906-1910. |
| [10] |
周莹莹, 刘宇灵, 林龙飞, 等. 青藤碱及其新剂型治疗类风湿性关节炎的研究进展[J]. 中草药, 2021, 52(24): 7709-7717. |
| [11] |
叶梅芳, 刘媛媛, 丘琴, 等. 民族药抗类风湿性关节炎作用机制的研究进展[J]. 中华中医药学刊, 2022, 40(6): 55-60. |
| [12] |
叶敏, 万军, 王李俊, 等. 中药通过调节肠道菌群治疗类风湿关节炎的研究进展[J]. 中草药, 2022, 53(22): 7279-7284. |
| [13] |
覃迅云. 中国瑶药学[M]. 北京: 民族出版社, 2002: 71-72.
|
| [14] |
庞声航, 余胜民, 黄琳芸, 等. 广西20种传统瑶药抗肿瘤筛选研究[J]. 广西中医, 2006, 29(4): 53-57. |
| [15] |
WEI W, HAO E W, ZHANG M, et al. Chemical constituents from Jasminum pentaneurum Hand.-Mazz and their cytotoxicity against human cancer cell lines[J]. Natural Product Research, 2021, 35(6): 921-929. DOI:10.1080/14786419.2019.1611810 |
| [16] |
韦玮, 邓家刚, 郝二伟, 等. 黄红钻乙酸乙酯萃取部位化学成分分离鉴定[J]. 中国实验方剂学杂志, 2018, 24(21): 51-55. |
| [17] |
韦玮, 张萌, 周江煜, 等. UPLC-Q-Exactive四级杆-静电场轨道阱高分辨质谱联用快速分析瑶药黄红钻的成分[J]. 世界科学技术-中医药现代化, 2020, 22(11): 3928-3935. |
| [18] |
WEI W, WANG X Y, HAO E W, et al. Targeted discovery and characterization of secoiridoid glycosides from Jasminum pentaneurum Hand.-Mazz by ultra-performance liquid chromatography coupled with quadruple time-of-flight mass spectrometry based on diagnostic ion and neutral loss filtering strategy[J]. Journal of Separation Science, 2022, 45(18): 3443-3458. DOI:10.1002/jssc.202200323 |
| [19] |
张萌. 瑶药黄红钻质量标准及安全性评价研究[D]. 南宁: 广西中医药大学, 2020.
|
| [20] |
沈盼. 四妙散抑制ATX-LPA和MAPK信号通路治疗胶原诱导性关节炎的机制研究[D]. 武汉: 华中科技大学, 2019.
|
| [21] |
韦棪婷, 郝二伟, 夏中尚, 等. 厚藤提取物对胶原诱导关节炎模型大鼠的治疗作用研究[J]. 广西科学, 2021, 28(6): 626-633. DOI:10.13656/j.cnki.gxkx.20220117.001 |
| [22] |
林婉娜, 苏慧琳, 李慧敏, 等. 黄芪桂枝五物汤抗类风湿性关节炎的作用机制[J]. 中国实验方剂学杂志, 2022, 28(9): 9-15. |
| [23] |
俞志凌. 壮药枫荷桂抗类风湿性关节炎的功效评价、作用机制及药效物质基础研究[D]. 南昌: 江西中医药大学, 2022.
|
| [24] |
俞云, 于辉, 冯旌, 等. 基于NF-κB/NLRP3信号轴探讨大血藤对CIA大鼠的治疗作用及机制[J]. 南京中医药大学学报, 2021, 37(3): 396-399. |
| [25] |
张玲玲, 沈玉先, 魏伟. 类风湿关节炎动物模型与临床的关系[J]. 中国药理学通报, 2002, 18(5): 502-506. |
| [26] |
HEGEN M, KEITH J C, COLLINS M, et al. Utility of animal models for identification of potential therapeutics for rheumatoid arthritis[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2008, 67(11): 1505-1515. DOI:10.1136/ard.2007.076430 |
| [27] |
李爱民, 李晓娟, 李瑞生. 类风湿性关节炎大小鼠动物模型的研究进展[J]. 中国比较医学杂志, 2021, 31(1): 151-156. |
| [28] |
李阳. 女贞子中裂环环烯醚萜苷类成分的研究[D]. 西安: 西北大学, 2007.
|
| [29] |
刘志翔. 忍冬科两种植物金银花和珊瑚树的化学成分及其生物活性研究[D]. 沈阳: 沈阳药科大学, 2016.
|
| [30] |
张松. 绵参和地榆的化学成分研究[D]. 成都: 中国科学院研究生院(成都生物研究所), 2007.
|
| [31] |
贾成军, 曾献磊, 徐玉洁, 等. 瑶药大钻抗大鼠佐剂性关节炎的实验研究[J]. 中华中医药学刊, 2017, 35(4): 911-914. |
| [32] |
付钰. 中药大血藤对佐剂性关节炎大鼠血清TNF-α、IL-6的影响[J]. 现代医院, 2007, 7(9): 37-39. |