0 引言

昆虫是世界上最繁盛的动物群体，已发现100多万种，多于其他动物种类的总和。昆虫作为药物治病，在我国已有2 000多年的历史。《周礼》记载“五药，草木虫石谷也”，古代人们已认识到“虫”是药材之一。《神农本草经》列出的虫药就有29种，《本草纲目》则将虫药扩充到106种。到目前为止，我国中医的药用昆虫达300种之多，如拟黑多刺蚁(Polyrhachis vicina Roger)、蜜蜂(Bee)、蟑螂(Cockroach)、斑蝥(Spanish fly)和家蚕(Bombyx mori Linnaeus)等昆虫。药用昆虫指昆虫虫体的全部或局部或其衍生物、分泌物、病理产物等可以入药用来治疗疾病或保健的昆虫。已有很多药用昆虫进行了人工养殖，在医药、食品、工艺美术等诸多领域发挥着极大的作用。近几十年来，在医学古籍、民间专业性的药用昆虫验方的基础上，应用现代医学技术手段，国内外对药用昆虫资源进行开发与使用，深入有效地探究其药理药效，在抗恶性肿瘤、免疫调节、神经性疾病、心脑血管疾病等方面取得显著进展。

1 药用昆虫药理活性 1.1 抗肿瘤作用

肿瘤严重威胁人类的健康，对其预防与治疗是亟待解决的世界难题。研究表明，某些药用昆虫具有破血逐瘀、软坚散结之功效，因药力竣猛而具有良好的抗肿瘤效果，可用于肿瘤的治疗^[1-3]。斑蝥抗肿瘤作用的活性成分为斑蝥素(Cantharidin)，其对于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌细胞、恶性黑色素瘤、肝癌、骨肉瘤都有显著的抗肿瘤作用。斑蝥素可通过抑制多种信号通路, 调节有氧糖酵解来防止乳腺癌细胞的转移，其机制为抑制M2型丙酮酸激酶的核转运，破坏人源葡萄糖转运蛋白和M2型丙酮酸激酶的糖酵解途径使之转为有氧氧化，随后使糖代谢逆向转移^[4]。斑蝥素还可以通过减少MAPK信号家族被磷酸化的数量，抑制MAPK通路的激活，以此抑制乳腺癌细胞的生长；通过抑制蛋白磷酸酶2来抑制乳腺癌细胞的转移^[5]。对于黑色素瘤，斑蝥素可通过调节miR21/PTEN信号调节通路，抑制人黑色素瘤的增生^[6]。对于骨肉瘤，斑蝥素可通过促进BAX和PARP的表达，抑制线粒体依赖途径的抗凋亡BCL家族蛋白、p-AKT和p-CDC2的表达，促进骨肉瘤MG-63和MNNG/HOS细胞株凋亡^[7]。去甲斑蝥素(Norcantharidin)是斑蝥素衍生物，即斑蝥素经水解去二甲基后的产物，其对于皮肤鳞状细胞癌、骨髓瘤、骨肉瘤具有药理活性。去甲斑蝥素通过提高细胞内ROS水平的途径诱导皮肤鳞状细胞癌A431细胞发生凋亡^[8]；通过上调瘤细胞中Notch2和p21基因蛋白的表达, 同时降低Hes1和Cyclin D1表达，抑制骨髓瘤细胞增殖, 诱导细胞凋亡^[9]；通过上调抑癌基因p53 mRNA, 下调癌基因survivin mRNA抑制急性淋巴细胞白血病Jurkat细胞的生长^[10]；通过对细胞的自我吞噬作用、线粒体自噬、内质网应激、c-Met通路的调节，抑制骨肉瘤的增殖并促进其调亡^[11]。

蜂的种类繁多，各类蜂产品不仅具有丰富的营养价值, 更是自古就被运用到药用治疗，其中蜜蜂幼虫粉、蜂毒肽、蜂毒素、新疆黑蜂胶对于抗肿瘤有一定的药理活性。蜜蜂幼虫粉通过抑制EZH2表达抑制肿瘤的增长和迁移^[12]; 蜂毒肽通过抑制NF-κB通路调控MMP-9的表达，抑制SMMC-7721细胞迁移与侵袭^[13]；蜂毒素通过下调Caspase-9、Caspase-3和PARP蛋白水平明显抑制小鼠结肠癌CT-26细胞的增殖与迁移，促使细胞的凋亡^[14]；新疆黑蜂胶通过调节Tregs的免疫抑制功能及相关因子的表达发挥抗肿瘤作用，进而对结肠癌的治疗以及预后产生影响^[15]。

除斑蝥和蜂以外，蝎子、九香虫、蟑螂同样具有抗肿瘤作用。蝎子有“息风镇痉，消炎攻毒，通络止痛”的功效，药用精华主要在于蝎毒(Buthotoxin)。蝎子毒汁镇痛肽通过NF-κB和Wnt/β-catenin信号通路下调PTX3的表达，抑制上皮细胞间质转型，对乳腺癌具有治疗作用^[16]；蝎子多肽通过影响离子通道，发挥抗肿瘤作用，其机制为通过细胞膜去极化使得细胞周期阻滞，细胞凋亡^[17]。蟑螂提取物通过对PGP、MRP和LRP表达的调节，逆转肝癌耐多药细胞BEL74025FU的耐药性^[18]。

1.2 对神经类疾病的防治作用

部分药用昆虫含多种活性成分对体内各项生命指标具有改善作用，对阿尔茨海默病、衰老等具有一定的防治作用。

拟黑多刺蚁是一种传统的可食用昆虫，很久以前就已经把它作为一种重要成分用在保健食品中，拟黑多刺蚁对于神经类疾病也有显著的药理活性。拟黑多刺蚁可以显著改善大鼠抑郁样行为，可抑制抑郁大鼠小胶质细胞及星形胶质细胞激活，抑制NF-κB信号通路，下调前额皮层炎症因子白细胞介素1β (Interleukin-1β，IL-1β)和肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor α，TNF-α)，以及吲哚胺2, 3-双加氧酶(Indoleamine 2, 3-dioxygenase，IDO)基因表达水平^[19]，可明显提高抑郁症大鼠血清、海马组织、大脑皮层的5-羟色胺、去甲肾上腺素水平及超氧化物歧化酶的活性^[20-21]。

此外，蜂王浆、蚕、蝎子和九龙虫(Jiulong Insect)的活性成分对精神性疾病具有显著药理作用。蜂王浆可减少阿尔茨海默病兔子胆固醇水平、改善Aβ病理状态、增强神经元的代谢活性^[22]；可显著降低自然衰老大鼠大脑皮层、下丘脑的GABA水平^[23]。蚕(僵蚕)富含蛋白提取物，其具有抗癫痫作用，可通过对PI3K/AKT信号通路的调节，对H₂O₂诱导的氧化损伤的PC12细胞具有抗氧化和抗凋亡作用^[24]。蝎子毒汁中TsNTxP蛋白可抑制小鼠脊髓突触谷氨酸释放，对神经性疼痛有一定的治疗作用^[25]。九龙虫具有抗衰老作用，其机理为九龙虫的活性成分可以提高心脏和肝脏抗氧化能力^[26]，九龙虫抗衰老作用还可能通过改善卵巢氧自由基及调控凋亡相关蛋白表达而实现^[27]。

1.3 对骨关节的保护作用

部分昆虫的活性成分如蜂毒肽和蝎子多肽对关节炎具有抑制和关节保护作用。

蜂毒肽具有抗炎作用，可抑制关节的炎症，可降低血清中TNF-α、IL-17 A浓度, 升高IL-10浓度，下调Th17细胞比例，上调Treg细胞比例，调节胶原诱导关节大鼠模型Th17/Treg平衡，减少滑膜增生，抑制炎性细胞浸润，延缓骨和关节软骨破坏^[28]。蜂毒肽还能通过抑制NF-κB信号转导途径的激活以起到对骨关节炎患者关节软骨的保护作用^[29]。蝎子毒肽IBTX对类风湿性关节炎大鼠有一定治疗作用，IBTX可作为成纤维样滑膜细胞上的KCa1.1通道的阻断剂，阻断KCa1.1通道的表达，治疗类风湿性关节炎，并且与其他常规KCa1.1通道阻断剂相比不产生副反应^[30]。

美洲大蠊(蟑螂)的醇提物KFX对骨质疏松症具有治疗作用。KFX可以促进成骨细胞、血管内皮细胞和骨髓间充质干细胞的迁移，促进成骨细胞骨钙素的分泌和矿化，加速破骨细胞凋亡，刺激骨髓间充质干细胞增殖，调节其细胞周期，刺激成骨细胞和血管内皮细胞激活骨形成、抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，对骨质疏松症具有防治作用^[31]。九香虫醇提物有助于提高训练大鼠的运动能力及骨骼肌抗氧化酶活性，其作用机制是上调了SOD、CAT、GST 3种抗氧化酶编码基因的表达水平，使得三种抗氧化酶活性均显著增加^[32]。

1.4 抗菌作用

部分药用昆虫所含的多肽等活性成分，对细菌、真菌具有一定的抗菌作用。

蟑螂肠道细菌具有杀菌作用，是抗菌化合物的潜在来源^[33]。蟑螂的多肽可诱导线粒体氧化应激和高活性氧生成，线粒体功能障碍，细胞色素c从线粒体释放到细胞质中引起细胞凋亡^[34]；蟑螂肽可抑制肠内艰难梭菌毒A引起的细胞损伤和炎症^[35]；蟑螂抗菌活性物能在一定程度上抑制大肠杆菌形成生物膜，具有杀菌作用^[36]。

蜂毒液中的活性成分也具有杀菌或增强杀菌作用。蜂毒液作用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)，使其ATL基因表达增加，细胞分裂被阻断，发挥杀菌作用。且蜂毒液可与抗生素联用，作为抗生素活性的增效剂^[37]。

蜂的身体或者毒汁里的卵黄蛋白原是抗菌、抗氧化的活性物质，与微生物表面结合而引起微生物细胞壁的结构损伤，对细菌和真菌具有抗菌活性，还可通过直接屏蔽细胞膜来保护哺乳动物和昆虫细胞免受氧化损伤^[38]。蜂蜜蜂毒汁的丝氨酸蛋白酶可与细菌和真菌表面结合，对真菌以及革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有抗菌活性^[39]。

1.5 对心血管疾病的防治作用

部分药用昆虫对心血管疾病具有一定的防治作用。

斑蝥素可通过抑制血管平滑肌细胞的增生、迁移、炎症，抑制血管成形术后血管内膜增生和再狭窄^[40]。斑蝥素对脂多糖诱导的大鼠血管平滑肌细胞的增殖和迁移具有显著抑制作用, 与其对NF-κB、IκB-α水平的调节有关^[41]；斑蝥素可显著抑制PDGF-BB诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移, 其机制可能与下调p-AKT及MMP-9蛋白表达水平有关^[42]。蟑螂提取物通过调节线粒体PINK1/Parkin通路减缓脂多糖诱导的心肌损伤^[43]。

1.6 对代谢性疾病的防治作用

部分药用昆虫对于代谢性疾病具有一定的药理作用。

蚕丝提取物可以改善Ⅱ型糖尿病小鼠的葡萄糖代谢，对Ⅱ型糖尿病小鼠有潜在的改善作用，可显著降低NF-κB、IL-6和TNF-α水平，减少炎症反应；显著提高SOD和GSH水平，提高抗氧化能力；使胰岛面积和胰岛素阳性β细胞数明显增加，与胰岛素有关的INSR、IRS、PI3K、p-AKT和GYS-3β的表达水平升高，使胰岛素水平增强；AMPK和GLUT4被激活，调节糖代谢；G6PC和PEPCK水平降低，GCK水平升高以促进糖酵解，调节糖酵解与糖异生的平衡^[44]。

拟黑多刺蚁的乙醇提取物石油醚部位能降低高尿酸血症小鼠的尿酸水平，抑制微晶型尿酸钠引起的大鼠足跖肿胀，抑制由二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀；提高小鼠热板痛阈值及减少由醋酸引起的扭体反应次数，具有抗痛风性炎症、镇痛作用，其主要成分为不饱和脂肪酸^[45-46]。其降低高尿酸的作用机制为抑制肝脏中尿酸的生成，促进肾脏中尿酸的排出，对高尿酸血症大鼠肾起保护作用^[47]。

1.7 其他作用

部分药用昆虫的活性成分对肝细胞具有一定的药理活性，对于肝脏有保护作用。蜂胶提取物可通过对细胞因子的影响抑制对乙酰氨基酚诱导的肝细胞坏死^[48]；蜂胶乙醇提取物可以降低体内的氧化应激程度，提高机体自身抗氧化能力，从而很好地降低顺铂诱导的肝、肾损伤^[49]；蟑螂提取物通过抑制TGF-β1、NF-κB和α-SMA的表达和减少肝脏TIMP-1水平, 对CCl₄诱导大鼠肝纤维化具有一定的治疗作用^[50]。

部分药用昆虫的活性成分对于肾脏疾病和肾脏保护具有一定的药理作用。蟑螂提取物通过对JAK2/STAT3信号通路的调节，对肾纤维化具有一定的治疗作用^[51]；蚕蛹油可有效保护大鼠庆大霉素诱发的肾脏伤害，其机制可能为降低氧化压力的产生，进而减缓肾脏的氧化性伤害^[52]。

部分药用昆虫的活性成分对皮肤损伤、皮炎等具有一定的药理活性。蟑螂提取物通过对NF-κB、细胞外信号调节激酶信号的调节，对皮肤损伤起治疗作用^[53]，拟黑多刺蚁活性组分对右旋糖酐致痒及磷酸组胺的血管通透性增高具有显著的缓解作用，并具有抗炎、镇痛作用，其机理可能与升高机体的SOD活性有关^[54]。

部分药用昆虫的活性成分通过影响免疫性功能而对免疫性疾病具有一定的药理作用。蜂产品——蜂毒肽通过上调Th1细胞比例、IFN-γ浓度，促进Th1/Th2细胞向Th1方向分化途径对T细胞起免疫调节作用^[55]。拟黑多刺蚁的活性组分对系统性红斑狼疮大鼠具有一定的治疗作用，其机制可能与其对miR-200a/ZEB1及miR-155/SOCS1的调节有关^[56]。

部分药用昆虫具有抗炎或调控肠道微生物的作用，对胃肠道相关疾病具有药理活性和胃肠道保护作用。蟑螂通过对Keap1/Nrf-2活性、肠道屏障、固相微生物群调控的调节对右旋糖酐硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎具有一定的治疗作用^[57]；蟑螂提取物通过抗炎作用及对成纤维细胞存活能力的影响，对溃疡性结肠炎患者病灶具有一定的防治保护作用^[58]。

九龙虫的活性成分对呼吸系统疾病具有一定的防治作用。九龙虫可降低慢性支气管炎模型大鼠体内SP水平，提高VIP水平，可有效治疗慢性支气管炎，与其调节体内神经肽有关^[59]。

2 存在问题

随着我国科学技术的进步和中医药行业的迅猛发展，药用昆虫的研究和临床应用取得显著性的成果，但目前还存在诸多问题，药用昆虫活性成分研究水平及有效成分的分离、鉴定、提纯和功能性食品开发方面均有待提高。在营养价值、药用价值、生物学特性、人工养殖等方面的研究也不够广泛深入，真正药用的实例很少。

3 展望

药用昆虫资源丰富且具有较强药理活性，在新药、食品、保健品及功能性食品研发方面具有广阔的前景。近几年，多学科多专业技术领域的相互渗透，部分药用昆虫的化学成分、药理、使用功效、应用范围与价值已逐步阐明，药用昆虫的治疗效果、使用范围得到了扩增，其药理作用机制也逐步阐明，药用昆虫已成为医学用药中不可欠缺的部分。目前，应重视及加强产、学、研的结合，大力发展药用昆虫的人工养殖技术，并使其规模化、产业化，尽可能阐明药用昆虫药理活性的科学内涵，以利于药用昆虫的可持续发展。