【研究意义】软胶囊系指将一定量的油性液体药物或混悬液、乳状液等半固体溶液，密封于球形或椭圆形的软质囊材中所制的一种剂型，已被广泛应用于保健品和药品的制备中^[1-2]。与其他固体剂型相比，软胶囊具有生物利用度高、密封性好、外形美观、适于多种用途等特点^[3]。当前我国药用软胶囊的囊材大多数为动物明胶。随着纯天然及素食概念的风靡，植物胶软胶囊已引起了大众的广泛关注，成为医药用市场中增长最快的产品之一。与动物明胶相比，植物胶不会传播口蹄疫和疯牛病，不易污染，满足素食文化者的要求，还有适于含醛基药物的贮存和运输等诸多优点。植物胶软胶囊成为当今药物辅料研究的热点，但是由于凝胶强度、弹性和热可逆性性等问题，植物胶软胶囊的研发速度缓慢。【前人研究进展】目前国外市场上已有少量的羟丙基甲基纤维素(HPMC)^[4]和改性淀粉胶囊^[5]产品。但植物胶囊尚处于起步阶段，仅有极少数公司能生产植物药用胶囊^[6]。目前我国植物胶囊产品数量还不足国内使用总量的十分之一，而且主要是对羟丙基甲基纤维素产品进行来料加工^[7]。寻找纯天然的可食用性材料来制备植物性软胶囊成为当今药用辅料的重要发展方向。【本研究切入点】明胶作为软胶囊囊材的特点之一是其凝胶的热可逆性，即凝胶再加热后可复熔^[8]。由于热可逆性是软胶囊密封的关键，因此植物性软胶囊囊材也必须具有这种性能。软胶囊的胶皮弹性决定胶囊冲压灌装时的成品率。若利用现有的旋转冲模法设备生产植物软胶囊，快速实现工业化生产和节约研发或设备成本，必须降低可食用性植物胶的粘合温度、提高胶皮的弹性。【拟解决的关键问题】本研究根据药用植物胶囊发展面临的问题，从胶液流动性、凝胶速度、凝胶强度、凝胶弹性和热可逆性等方面，对常见的可食用植物囊材进行性质研究和初步复配，以获得流动性好、凝胶迅速，并且兼顾强度、弹性和热可逆性的胶皮，为植物性软胶囊的开发和制备提供基础研究资料和可行性依据。

卡拉胶、κ-卡拉胶、黄原胶，购自北京索莱宝科技有限公司，分析纯；琼脂，购自上海蓝季科技发展有限公司，分析纯；褐藻胶、可溶性淀粉，购自国药集团化学试剂有限公司，分析纯；糊精、结冷胶，购自麦格林试剂公司，分析纯；瓜尔豆胶，购自上海源叶生物科技有限公司，分析纯；刺槐豆胶，购自上海将来实业股份有限公司，分析纯。以上材料均为可食用性植物胶，其中卡拉胶、琼脂、褐藻胶为海藻胶。

低共熔效应指两个组分以适当比例混合，在某一温度下可同时熔化，且这个温度通常低于每一纯组分的温度，该温度叫低共熔温度。低共熔的原理是混合熵效应，就是把两个不同的化学物混合，导致系统的总熵增加，引起系统无序度的增加，最终导致熔点降低。

由于单一海藻胶的实验胶皮中，大约含有3%~5%(W:W)的海藻胶和90%(W:W)的超纯水。胶皮的复熔可以看作是温度升高后，材料的溶解度升高而引起的“复熔”。胶皮复熔温度的降低，可以通过低共熔效应进行改进。通过配方中加入大量易溶于水、熔点低的材料，如30%山梨糖醇，使该材料变为主导材料，复熔温度就变为该材料主导的熔化温度。

本研究对热可逆性海藻胶植物囊材进行复熔改进，尝试加入5%、10%、15%、20%、30%、40%和50%浓度(W:W)的甘油、山梨醇、聚乙烯醇和麦芽糖醇等易溶于水的增塑剂，获得不同熔点的胶皮配方。

弹性指物体在外力作用下发生形变，当外力撤销后恢复原来大小和形状的性质。弹性的胶皮需要材料分子是长的柔性链，并且能适度交联。其中，适度交联是改进胶皮弹性的关键。以κ-卡拉胶为例，分子由重复出现的含硫酸酯的D-半乳糖组成(图 1)。通过加入二价阳离子，如Ca²⁺和Zn²⁺，形成少量分子间的离子键，达到适度交联，提高弹性的目的。

图 1 (Fig. 1)

(a)κ-卡拉胶结构，(b)离子交联示意 (a)Structure of κ-carrageenan, (b) Diagram of ionic crosslinking 图 1 κ-卡拉胶结构及离子交联示意 Fig.1 Structure of κ-carrageenan and diagram of ionic crosslinking

称取植物胶囊材→加入水并搅拌均匀→加热90℃搅拌至全溶→90℃保温2 h除去气泡→趁热倒入玻璃板制成0.5 mm厚度的膜→50℃干燥5 h→软胶囊胶皮。

选择卡拉胶、κ-卡拉胶、水溶性淀粉、糊精、结冷胶、琼脂、瓜尔豆胶、刺槐豆胶和黄原胶为材料进行性质研究。配置0.5%、1.0%、2.0%、3.0%、5.0%、10.0%、20.0%、30.0%和50.0%等不同浓度(质量比)的胶皮溶液，加热至90℃，搅拌下观察不同材料的溶解性、胶液的流动性和凝胶性能。

(1) 粘度测定

胶液的粘度采用NDJ-5S数字式粘度计进行测定，其中3%~5%浓度的样品采用2号转子，60 r/min测定粘度。

(2) 拉伸强度和断裂伸展率的测定

用质构仪进行膜拉伸强度和断裂伸展率的测定。质构仪的初始夹距设为50 mm，拉伸速度设为60 mm/min。拉伸强度值用最大拉力除以截面积表示：T_s=F_m/(FT×W)。式中：T_s—拉伸强度(MPa)；F_m—试样断裂时承受的最大张力(N)；FT—胶皮厚度(mm)；W—胶皮宽度(mm)。断裂伸展率可直接读出。

所选的9种植物囊材中，可凝胶材料有卡拉胶、κ-卡拉胶、结冷胶和琼脂，部分结果如表 1所示。

表 1(Table 1)

表 1 可凝胶植物性囊材性质 Table 1 Characterization of plant soft capsule materials 材料 Material 流动性 Mobility(MPa·s) 凝胶速率 Gelation rate(min) 凝胶强度 Intensity(MPa) 胶皮弹性 Elasticity(%) 热熔温度 Fusion point(℃) 卡拉胶Carrageenan(3.0%) 220 2 2.2 5 90 κ-卡拉胶κ-carrageenan(2.0%) 186 1 3.5 8 85 结冷胶Gellan gum(3.0%) 273 5 5.7 23 105 琼脂Agar(5.0%) 310 30 ＜1 0 87
	表 1 可凝胶植物性囊材性质 Table 1 Characterization of plant soft capsule materials

卡拉胶浓度在10.0%以下才能完全溶解，其中浓度3.0%最佳。流动性较好(粘度220 MPa·s，2号转子、60 r/min)，澄清透明，无气泡。冷却后，迅速凝胶，胶皮透明，拉伸强度适中(约为2 MPa)，断裂伸展率较低(小于5.0%)。κ-卡拉胶性质与卡拉胶相似，迅速凝胶(2.0%浓度)，胶皮透明度更高、拉伸强度和弹性更强。结冷胶浓度在5.0%以下可以较好溶解，胶液澄清透明，流动性较好。浓度为0.5%、1.0%、2.0%、3.0%和5.0%的结冷胶溶液都可快速凝胶，胶皮无色透明、常温无粘性。完全干燥后(含水量小于10%)，胶皮仍然保持柔韧性。3.0%浓度结冷胶溶液胶皮拉伸强度最高(大于5 MPa)，断裂伸展率大约20%。1.0%、3.0%和5.0% 3种浓度的琼脂溶液能够完全溶解，胶液暗灰色，有粘性，拉丝，流动性差。冷却后，迅速凝胶，胶皮不透明，乳白色，强度较低(小于1 MPa)，不耐撕裂和挤压，无弹性。

淀粉和糊精在浓度小于30.0%时可较好溶解，澄清不透明，冷却后凝胶缓慢，胶体乳白色，无弹性，韧性较差，完全干燥后变硬、脆。浓度大于3.0%的瓜尔豆胶不能完全溶解，浓度为1.0%即有明显粘稠度，胶液透明，全是气泡且不易静置除去，胶液冷却后不能凝胶(5 h)，静置2 d后，成薄膜，不能拉起，易碎。刺槐豆胶浓度小于3.0%才能完全溶解，胶液无色透明，2.0%浓度胶液有较大粘稠度(粘度300 MPa·s，2号转子、60 r/min)，冷却后不能凝胶，仅可做为增稠剂使用。黄原胶浓度小于3.0%才能完全溶解，1.0%浓度胶液流动性较好，清亮透明，稠而不粘，冷却不能凝胶。

综上，实验中可凝胶材料有卡拉胶(3.0%)、κ-卡拉胶(2.0%)、结冷胶(3.0%)和琼脂(5.0%)。其中，结冷胶胶皮最优，无色透明，有弹性，强度高，不易撕裂，耐挤压，表面干燥(5 h)。卡拉胶和κ-卡拉胶胶皮次之，无色透明，强度和弹性较低，不耐挤压，表面湿润(5 h，亲水性)。琼脂胶皮最差，乳白色，不透明，强度很低，不耐撕裂和挤压，无弹性。

测定了可凝胶的4种材料(表 1)：卡拉胶(3.0%)、κ-卡拉胶(2.0%)、结冷胶(3.0%)和琼脂(5.0%)的热可逆性质。实验中，4种胶皮首先干燥5h(水分减少一半，含水量降低到90%左右)，以满足工业生产所需要的强度和弹性。结果显示，卡拉胶90℃复熔，κ-卡拉胶85℃复熔，结冷胶105℃复熔，琼脂87℃复熔。4种热可逆性植物囊材的胶皮熔化温度平均约为92℃，接近于水的沸点，远大于明胶凝胶的熔化温度(35℃)，需要进行复熔改进。因此，加入5%、10%、15%、20%、30%、40%和50%浓度的甘油、山梨醇、聚乙烯醇和麦芽糖醇等易溶于水的增塑剂。

随着增塑剂的加入，卡拉胶(3.0%)、κ-卡拉胶(2.0%)、结冷胶(3.0%)和琼脂(5.0%)的复熔温度有不同程度的改变。其中，山梨醇的加入可以较大的降低卡拉胶(3.0%)和κ-卡拉胶(2.0%)胶皮的复熔温度。以κ-卡拉胶为例，加入山梨醇可以获得62℃、65℃、70℃、78℃等不同熔化温度的胶皮配方(表 2)。复熔温度与添加的易溶材料的关系如图 2所示，随着易溶材料的加入，熔化温度逐渐下降，当加入量大于20%时，复熔温度不再变化，保持在62℃左右。以上结果表明，加入不同比例的易溶材料，可以调节胶皮的复熔温度。

表 2(Table 2)

表 2 增塑剂对κ-卡拉胶胶皮(2.0%)热熔温度的影响 Table 2 The influence of plasticizer on remelting-point of κ-carrageenan (2.0%) 增塑剂Plasticiser 热熔温度Remelting-point(℃) 5% 10% 15% 20% 30% 40% 50% 甘油 Glycerin 82 76 71 68 67 67 67 山梨醇 Sorbitol 78 70 65 62 62 62 61 聚乙烯醇 Polyvinyl alcohol 85 83 85 90 >100 >100 >100 麦芽糖醇 Maltitol 86 79 70 73 71 70 70
	表 2 增塑剂对κ-卡拉胶胶皮(2.0%)热熔温度的影响 Table 2 The influence of plasticizer on remelting-point of κ-carrageenan (2.0%)

图 2 (Fig. 2)

图 2 植物囊材胶皮的复熔温度变化曲线 Fig.2 Remelting-point curve of plant soft capsule

为满足软胶囊大规模压丸生产的需要，对卡拉胶(3.0%)、κ-卡拉胶(2.0%)、结冷胶(3.0%)和琼脂(5.0%)的胶皮弹性和拉伸强度进行改进。通过加入二价阳离子Ca²⁺和Zn²⁺，形成少量分子间的离子键，达到适度交联，提高弹性和强度。结果显示，阳离子的加入可以不同程度的提高胶皮的弹性和强度，其中以κ-卡拉胶(2.0%)地改进最为明显，但是阳离子的加入会使胶皮的硬度和脆碎性有所增加。

以κ-卡拉胶(2.0%)为例，在100 g κ-卡拉胶(2.0%)的胶液中，分别加入1 mg、2 mg、4 mg、8 mg、16 mg、32 mg和64 mg的CaCl₂和ZnCl₂，测定制成胶皮的弹性和拉伸强度。结果如表 3所示，加入8 mg CaCl₂时效果最好，可较大幅度提高胶皮性能，断裂伸展率可达36%，拉伸强度可达6.3 MPa。以上结果表明，微量阳离子的加入，可以提高胶皮的弹性和拉伸强度，但是Ca²⁺离子的加入大幅度降低了胶皮的柔性，更为合理的阳离子种类和加入量有待进一步研究。

表 3(Table 3)

表 3 Ca2+对κ-卡拉胶(2.0%)胶皮弹性和拉伸强度的影响 Table 3 The influence of Ca2+ on elasticity and intensityof κ-carrageenan(2.0%) CaCl2加入量 Additive amount of CaCl2(mg) 断裂伸展率 Elasticity(%) 拉伸强度 Strength(MPa) 1 12 4.1 2 18 3.6 4 30 4.2 8 36 6.3 16 10 2.5 32 5 1.4 64 2 2.3
	表 3 Ca2+对κ-卡拉胶(2.0%)胶皮弹性和拉伸强度的影响 Table 3 The influence of Ca2+ on elasticity and intensityof κ-carrageenan(2.0%)

本文通过对9种可食用性植物囊材的凝胶特性进行研究，对其中可凝胶囊材性质的改变进行了初步研究，获得兼顾强度、弹性和热可逆性的植物软胶囊胶皮配方，并建立了可有效改进胶皮弹性和热可逆性的方法，加入特定比例的易溶材料可以调节胶皮的温度，加入微量的阳离子可以增强胶皮的弹性和拉伸强度。